近期，南京医科大学药学院朱东盛课题组在克服FLT3抑制剂耐药的新型治疗策略研究中取得重要进展，相关成果以“Discovery of Potent Dual PROTAC Degraders Targeting BET-Kinase To Overcome FLT3 Inhibitor Resistance”为题，发表在药物化学领域国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上。
FLT3是急性髓性白血病（AML）的重要治疗靶点，尽管目前已经有多款FLT3抑制剂上市，但大多数患者在初始缓解后不久便会产生耐药，其中FLT3的继发性点突变是获得性耐药的重要原因之一。研究表明，FLT3抑制剂与JAK或BET抑制剂联合使用可增强AML治疗效果并有助于克服耐药。但是联合疗法潜在药物相互作用可能引起药物安全性问题，基于合理药物设计的多靶点单药能够同时抑制多个信号通路，一定程度解决联合治疗的局限性，但仍面临耐药性问题。因此，亟需开发具有新作用机制的创新治疗策略，以有效解决AML耐药问题。
这项研究中，作者设计、合成并评估了一系列新型BET-Kinase Protac分子，旨在通过靶向降解FLT3、JAK2和BRD4等蛋白，有效解决FLT3抑制剂耐药的问题。结果显示，代表性化合物13e在时间和剂量依赖性条件下诱导FLT3、JAK2和BRD4的降解，显著抑制MV4;11细胞增殖，并在MV4;11异种移植小鼠模型中表现出良好的抗肿瘤活性。
13e在携带FLT3各种突变的BaF3细胞中表现出显著增强的抗增殖活性，显示出其作为急性髓系白血病耐药治疗候选药物的潜力。
总之，作者研发了一类新型BET–Kinase PROTAC分子，其中代表性化合物13e作为高效的FLT3/JAK2/BRD4降解剂，展现出显著的抗白血病活性，并有望克服现有FLT3抑制剂的耐药难题。
南京医科大学药学院朱东盛副教授和宁波市第二医院向秋萍研究员为本文共同通讯作者，2021级硕士毕业生胡梦蝶为本文共同第一作者。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00831
（撰稿/朱东盛课题组；审核/陈宏山）
