1.具备环境编程抗衰老活性的晶相/手性双工程纳米酶用于动脉粥样硬化干预
2024年5月16日发表于Advanced Materials。
衰老是众多疾病的关键诱因，针对衰老进行药物干预是当前药物研发领域追逐的热点之一。主流抗衰老药物按照其作用机制可分为Senolytic和Senomorphic两类，前者用于直接破坏衰老细胞，需要较高剂量以保证其疗效，存在副反应风险，而后者用于稳定SASP（炎症相关分泌表型）因子的分泌，降低了对于药物剂量的需求，但缺乏对衰老细胞的选择性。如何利用单一制剂融合二者优势，规避其风险，是当前衰老药物研发领域亟待突破的关键瓶颈。
霍达课题组与陈宏山课题组合作，基于双工程化策略构建了无膜细胞结构调控纳米酶，多种衰老模型研究结果揭示了上述纳米酶在高剂量下，通过诱发硫辛酸化DLAT蛋白液液相分离及羟基自由基风暴，选择性触发衰老细胞发生铜死亡（Cuproptosis）和铁死亡（Ferroptosis），最终发挥Senolytic效果。联合研究结果进一步揭示当衰老细胞仅能有限度摄取纳米酶时，纳米酶在胞内形成dilute phase，通过重构NONO蛋白相分离液滴，诱导核旁斑异位，重塑异染色质，下调SASP基因表达，发挥Senomorphic效果。进一步地，通过AS动物模型证实了上述工具通过在不同微环境下发挥多层次抗衰老效果，有效促进病灶区域减少并稳定斑块，显示出良好的治疗效果。该研究为多尺度衰老细胞干预及相关疾病治疗提供了新的研究范式，同时揭示了合理化设计的纳米酶用于精准调控无膜细胞结构的应用潜力。
本论文通讯作者为本院药剂学系霍达教授；共同通讯作者为本院心脑血管重点实验室陈宏山教授，江苏省人民医院丁清清主任和南京大学赵慧玥博士。第一作者为本院2021级硕士丁成瑾（霍达课题组）；共同第一作者为本院2022级硕士闵娇及谭永康（陈宏山课题组）。同时，霍达课题组2021级硕士郑柳婷 ，马如宣同学及2020级临床药学本科生赵如一同学对本项研究做出重要贡献。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202401361
2.“旁观者”纳米组分诱发表观摄取能力改变及其放疗增敏应用
2024年5月1日发表于Advanced Functional Materials。
高熵合金（High-entropy alloy, HEA) 是近十年来得到广泛关注的新型纳米材料，其高熵特性是由多种（一般为4种及以上）组成元素在材料体相结构内无规分布所引发的，意指该合金内部原子系统混乱度高，随着近年来包括热冲击，激光蚀刻等瞬态高温合成策略的开发，高熵合金的合成难关被攻破，其在材料，微电子，能源等领域得到了广泛应用，而关于高熵合金医学相关应用的研究则相对滞后，其生物学价值仍有待揭示。
本研究中，霍达课题组采用一步法制备了四元高熵合金，结合计算模拟及显微成像对其结晶后原子拓扑结构进行了解析，通过对铁系元素掺杂量进行调控，产物通性特征均为PtPdCuM，通过控制M元素含量，构建了尺寸差异性高熵合金文库，通过混合文库中组分，形成了多尺寸高熵合金混合物，测试了细胞暴露于上述混合物下的摄取行为。研究发现纳米材料的摄取效率可以通过表观重编程细胞摄取元件的方式得以提升，首次揭示了快速内吞途径（Fast Endophilin-Mediated Endocytosis, FEME)在其中具有关键性价值。研究进一步证实了其中作为旁观者（指混合物中核心材料之外的组分）的纳米颗粒在胞内所形成的差异性蛋白冠，是激活FEME的关键，这其中较大尺寸旁观者通过吸附促进了GSK3和Cdc42蛋白的相分离，削弱了二者对于Endophilin的抑制，最终活化FEME，这一结果提示了当需要深入理解纳米材料的细胞生物学效应时，材料在转录层次之外所造成的影响，特别是针对无序蛋白的相分离稳态调控效应，应当被重视。从应用层次看，“旁观者”辅助的摄取增强行为对于充当“配角”的颗粒具有尺寸，但非剂量依赖性，利用这一特点，可以在大幅降低核心载体用量的基础上，仅通过投入少量的“旁观者”实现摄取行为按需重构，更好平衡治疗过程中的毒副反应及病变部位药物剂量。
本论文通讯作者为本院药剂学系霍达教授；本论文共同通讯作者为南京大学胡勇教授，瑞金医院蒋光亮博士和江苏省人民医院丁清清主任；第一作者为南京大学赵慧玥博士。同时，霍达课题组郑柳婷，马如宣及丁成瑾同学对本项研究做出重要贡献。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202402320
3.基于配体“流动性”调控的非常规摄取途径激活新策略
2024年2月12日发表于ACS Nano。
细胞对于纳米材料摄取途径是决定纳米药物治疗有效性的关键因素之一。早期对于纳米材料的细胞摄取主要集中于网格和小窝蛋白途径，近年来随着研究不断深入，非常规摄取途径对于细胞摄取纳米材料的贡献得到了广泛关注，这其中代表性摄取途径包括Arf6或Cdc42依赖性途径（CLIC-GEEC）以及endophilin蛋白所介导的FEME途径，相较于上述经典摄取途径，非常规摄取途径具有规避溶酶体代谢，摄取速度快等优势，如何精准激活非常规途径诱发细胞摄取纳米药物，是当前的研究热点之一。
表面配体是纳米药物必不可少的组成部分，本研究聚焦于金纳米材料，其配体通常依赖Au-S共价键修饰于材料表面（形成这一化学键的一端被称为近端），与之相对，配体远端常被应用于靶向性/抗蛋白修饰等目的。这项研究中重点关注了配体近端的生物学效应，通过扩展配体化学，发展了包括硫辛酸（Lipoic acid）和叠氮（azide）在内的多重近端配体，在不改变配体远端的情况下，实现了对金纳米材料摄取速度的调控，多尺度计算模拟结果证实了配体近端差异通过改变配体-金原子结合强度的方式，影响了配体在材料表面的分布均匀性，由此进一步提出了移动性配体的概念（Mobile ligand），结合单颗粒追踪成像和抑制剂实验，证实了配体近端移动性一方面影响了远端受体与膜蛋白结合的稳定性，调控摄取阶段囊泡的形成能垒，影响摄取速度，另一方面受到近端配体移动性影响，膜蛋白相分离程度发生显著改变，改变招募的摄取元件，实现了纳米材料摄取由经典途径向非常规摄取途径的转换。
本论文共同通讯作者为心脑血管重点实验室霍达教授，苏州大学丁泓铭教授和南京大学马余强院士；霍达课题组2021级博士薛梦蝶为本研究共同第一作者。同时，2020级临床药学本科生李佳丽对本项研究做出重要贡献。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c11982
霍达课题组衷心感谢国家自然科学基金面上项目，基金委复杂系统理论物理中心对上述研究的支持！
（撰稿/霍达课题组；审核/陈宏山）
