2023年1月11日，南京医科大学药学院刘妍教授课题组和基础医学院郭兴教授课题组合作在EMBO Molecular Medicine（IF=14.260）合作发表封面论文：Depressive patient-derived GABA interneurons reveal abnormal neural activity associated with HTR2C。该研究报道了伴有自杀行为的重性抑郁症（sMDD）患者来源的GABA能中间神经元和腹侧前脑类器官存在神经元形态学丰富度、电生理活性异常以及钙活性降低的表型，而通过干预HTR2C的基因的表达可挽救其异常的神经活性。
重性抑郁症（MDD）最严重的危害在于使患者产生自杀行为，但是鲜有报道研究MDD自杀的产生机制，主要原因在于缺少动态人源性模型。而利用携带患者遗传信息的诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem cells, iPSCs）分化的神经元和类器官进行研究，可能会为揭示sMDD的发病机制及药物研发带来新的希望。
本研究中通过将五位至少执行过一次自杀行为的抑郁症（sMDD）病人的外周血细胞进行重编程得到iPSCs，在体外定向诱导分化为GABA能中间神经元 (GABAergic interneurons, GINs) 和腹侧前脑类器官。作者发现sMDD来源的GINs表现出形态学异常、电生理兴奋性异常增加而钙活性降低的表型；此外，GIN亚型Calretinin (CR) 和somatostatin (SST) 神经元占比在sMDD中降低。转录组测序分析发现sMDD组中HTR2C表达降低，可能与sMDD异常的神经活性相关；最后作者通过使用FDA批准的小分子—5-HT2C受体激动剂Trazodone (Trzd) 以及调控基因表达等手段挽救了sMDD中异常的神经特性。
本研究为sMDD的机制研究以及药物筛选提供了一个动态的、方便进行基因调控的人源性细胞模型，揭示了sMDD病人在细胞层面的异常病理表型，并为将来的靶点药物开发和诊断治疗提供了依据。
该研究得到了科技部重点研发专项、国家自然科学基金优秀青年基金和面上项目及中科院先导A类专项（器官重建）的支持。南京医科大学药学院硕士研究生陆凯琴（2022届硕士毕业生）、博士研究生洪源（2020级在读）、东南大学生物科学与医学工程学院博士研究生陶梦丹（2021级在读）和南京医科大学药学院硕士研究生沈露萍（2020届硕士毕业生）为本论文的共同第一作者。
