我院抑郁症“单胺假说”新药物靶点研究获得重大突破

发布时间:2022-10-28浏览次数:718

抑郁症是一种常见神经精神系统疾病,以长期反复出现的心境低落痛苦绝望、缺乏正常快乐体验、丧失以往兴趣爱好、悲观厌世自卑自责、甚至具有自杀倾向等为主要症状,伴随着睡眠障碍、食欲下降、内分泌紊乱等一系列的神经官能症。抑郁症发病率近年来发病率逐年增高,受到广泛的重视。我院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队通过多年研究,发现快速抗抑郁全新靶点,对抑郁症经典假说“单胺理论”具有革新意义,成果以Research Article的形式10.28发表在国际著名期刊《Science》。《Science》期刊把该研究列为Highlight,高度评价了该发现。国际同行和媒体也对该研究高度评价,认为这是“单胺假说”提出近60年来,氟西汀上市50年来,抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。

自从1954年第一个抗抑郁药物异丙肼在临床被发现以来,科学家逐渐意识到,抑郁症主要是因为大脑中突触间隙的5-羟色胺神经递质减少,增加突触间隙5-羟色胺能够治疗抑郁症。以通过抑制单胺氧化酶发挥作用药物,被归为第一代抗抑郁药物。但是单胺氧化酶靶点缺乏特异性,会导致严重的副作用。异丙肼也于1961年早早地退市,第一代抗抑郁药物基本上已经不再使用。

 

异丙肼的发现激发了科学家开发抗抑郁药物的热情,很快在1956年第二个抗抑郁药物丙米嗪被筛查出来。由于这一类药物具有吩噻嗪类三环结构,被称之为三环类抗抑郁药物,也是第二代抗抑郁药物。后来研究发现,第二代抗抑郁药物主要通过抑制5-羟色胺转运子(SERT)和去甲肾上腺素转运子(NET)对突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素的重吸收,升高突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度发挥抗抑郁作用。但是第二代抗抑郁药物具有较多的副作用,例如用量不当会导致丙米嗪中毒。但是科学家在这个基础上提出了抑郁症经典“单胺假说”:抑郁患者神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降;升高突触间隙单胺递质浓度(主要是5-HT)能发挥抗抑郁作用。

 

随后基于“单胺假说”,美国礼来公司开发了选择性5-羟色胺转运子(SERT)抑制剂氟西汀,在1987年一经上市震撼了市场。氟西汀临床抗抑郁效果更加显著,副作用更少,是重磅炸弹级药物,年销售额超100亿美元,至今为临床一线抗抑郁药物。因而,基于选择性抑制SERT的药物被归为第三代抗抑郁药物。

 

然而基于“单胺假说”开发的抗抑郁药物都有一个缺点,就是延迟起效。比如说在临床上患者服用选择性SERT抑制剂氟西汀需要2-4周才开始显现疗效,这严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。此外,这一类药物还具有有效率低、仅部分患者有效,疗效不稳定,部分患者无效,甚至会加重症状导致自杀。这些副作用的主要原因是阻断突触后组织(包括皮层、海马等)5-羟色胺转运子,升高5-羟色胺浓度,激活5-羟色胺受体,发挥抗抑郁作用;但是同时阻断中缝背核5-羟色胺能神经元体树突的5-羟色胺转运子,升高中缝背核5-羟色胺,激活5-羟色胺自身受体负反馈作用,诱导抑郁。这个平衡就导致了氟西汀等早期没有效果,需要等到中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏后,才能显现抗抑郁效果。另外,中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏的不稳定,也导致了部分患者无效、疗效不稳定等其它缺陷。

 

如何克服这个问题呢?我校生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队通过多年研究,发现在中缝背核区SERT与神经元型一氧化氮合酶(nNOS)高度共定位,而在突触后部位基本不存在SERT-nNOS共定位。在慢性应激后,中缝背核SERTnNOS偶联增加,导致细胞膜SERT膜定位减少,细胞间隙5-羟色胺浓度增高,激活5-羟色胺自身受体,增加负反馈抑制5-羟色胺能神经元放电,导致突触后部位突触间隙5-羟色胺减少,诱发抑郁。解开SERT-nNOS偶联,增加中缝背核细胞膜SERT,减少细胞间隙5-羟色胺,降低负反馈,刺激5-羟色胺能神经元放电,导致突触后部位突触间隙5-羟色胺浓度急剧增加,不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏,发挥快速抗抑郁作用。

 

根据这个新靶点,该团队合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7,发现ZZL-7在注射后2小时发挥抗抑郁作用,是一种新的具有快速起效的候选抗抑郁药物。近年来,氯胺酮被发现通过阻断NMDA受体,发挥快速起效抗抑郁效果。但是,氯胺酮被称为K粉”,是一种毒品,具有成瘾、致幻等严重的副作用,严重限制了其应用。而本研究发现了一个全新的快速起效的抗抑郁靶点,其解偶联剂能够快速起效,无氯胺酮类似的副作用,并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷,发展全新一代抗抑郁药物。