南京医科大学药学院韩峰教授团队联合基础医学院卢应梅教授、南京脑科医院张丽教授在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Temporal assessment of behavior in Parkinson’s visual hallucinations via a multidimensional analysis strategy”的研究成果。该研究通过给予PD小鼠盐酸苯海索（一种临床用于帕金森治疗的胆碱能拮抗剂），建立了PD相关视幻觉（PDVH）模型，并利用多维行为分析框架BehaviorAltas开展幻觉行为指标的系统研究。研究发现，在苯海索诱导后，小鼠出现持续的弓背姿势，伴随着长时间的凝视和嵌入式头部抽搐，这种状态与幻觉发作密切相关。进一步针对行为转变图谱的研究表明，核心幻觉特征在自发行为水平上是结构化和可预测的。凝视和头部抽搐的相对水平和转换概率可以高通量地识别PDVH小鼠，并反映幻觉过程的时间动态。本研究提供了PDVH相关的行为的高时空分辨率获取和分析方法，为在行为上研究PDVH机制和制定有针对性的治疗策略提供了一个强大的实验框架。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种以运动障碍为主要临床特征的神经退行性疾病，同时伴随多种非运动症状。其中，视觉幻觉（visual hallucinations, VH）是最具临床意义的表现之一，约影响30%的PD患者，并与生活质量下降及不良预后密切相关。帕金森相关视觉幻觉通常表现为对人或动物的生动感知，甚至具有一定的情绪负荷。然而，由于幻觉具有显著的主观性，动物难以通过主诉来描述幻觉。因此针对帕金森视幻觉的基础研究长期受限于缺乏合适的动物模型与评价手段。现有致幻剂诱导模型虽可产生感知异常，但难以忠实模拟帕金森病特有的神经病理过程。因此，构建与PD病理机制高度相关的动物模型，并建立科学、客观的行为学评价体系，是当前该领域亟需解决的关键问题。
为了真实模拟临床帕金森治疗过程中产生的视觉幻觉，研究团队尝试使用临床常用的胆碱能拮抗剂苯海索，在帕金森病（PD）小鼠模型中诱导幻觉。研究结果表明，在7天后，PD小鼠首先表现出稳定的头部震颤；而经过14天的自发行为检测，我们发现了额外的六类行为差异。这些差异是排除帕金森病本身引发的运动障碍后确认的。结合小动物眼动追踪装置，团队揭示了另一种异常的凝视行为，如同发呆般的长时间观察同一个方向。与头部震颤相呼应的是，这两种异常表现频繁出现在小鼠呈现弓背姿势时。在此基础上，研究者将这一特殊的弓背状态命名为“幻觉相关的弓背状态（hallucination-related hunching state，HHS）”。这一结果表明，伴随异常头部震颤和凝视的弓背状态是帕金森幻觉发生后的典型特征
幻觉弓背状态的界定表明，幻觉的发生可能具有时间顺序和动态模式，这为传统的头部震颤计数提供了有效的补充。通过比较所有行为的转变“轨迹”，利用一阶马尔可夫模型模拟了PDVH数据，模拟数据也成功再现了两组小鼠行为转变的差异。重要的是，结合HHS占比和转变特征后，综合模型显著提高了对幻觉小鼠的诊断能力。上述结果表明，行为转变规律也是一种在时间尺度上不可忽略的行为特征。
本研究首次在帕金森病理的基础上构建了帕金森幻觉的小鼠模型，并提出了以头部震颤和凝视为核心的一系列时间空间上的幻觉行为指标。通过精准的行为分析，我们揭示了幻觉发生的动态过程及其与神经生物学的深层关联，为理解帕金森幻觉的发生机制提供了重要线索。未来，随着这一模型的进一步优化和应用，能够帮助我们在分子和神经环路层面深入探索帕金森幻觉的发病机制，用精准的行为分析代替小鼠发声，为临床治疗策略的开发提供新的理论依据。
本研究的通讯作者为南京医科大学药学院韩峰教授、基础医学院卢应梅教授和南京脑科医院张丽教授。该项目得到国家自然科学基金重点项目和国家重点研发计划“科技创新2030—重大项目”等项目资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02651-2
（撰稿/韩峰课题组；审核/陈宏山）