2024年12月17日，我院江苏省心脑血管药物重点实验室陈宏山教授课题组在心血管顶级期刊Circulation(循环杂志，IF=35.5) 发表题为《METTL4-mediated mitochondrial DNA N6-methyldeoxyadenosine promoting macrophage inflammation and atherosclerosis》的研究论文。
该研究通讯作者为我院江苏省心脑血管药物重点实验室陈宏山教授，共同通讯作者为我院江苏省心脑血管药物重点实验室李雪松副教授和英国曼彻斯特大学医学院心血管系王欣教授。第一及共同第一作者分别为陈宏山课题组郑龙彬博士生，陈祥博士生及何贤硕士生。
线粒体功能障碍是动脉粥样硬化（AS）发生的关键因素，可导致能量缺乏、氧化应激、炎症小体激活等。然而，在AS过程中线粒体功能障碍的具体分子机制尚不清楚。因此，探索线粒体功能障碍的机制可能为治疗AS提供新的策略和干预靶点。
RNA腺嘌呤6号位氮原子甲基化是迄今为止最普遍最丰富的RNA甲基化修饰，广泛参与生理病理过程。随着定量化学技术的不断发展，近年来人们发现DNA亦存在腺嘌呤6号位氮原子甲基化修饰，且在哺乳动物中线粒体DNA(mtDNA)上大量富集此类表观修饰。但是，mtDNA腺嘌呤6号位氮原子甲基化修饰是否参与生理病理过程研究很少，尤其如何参与AS进程尚无研究报道。
通过深入研究，课题组发现甲基转移酶样蛋白4（METTL4）介导巨噬细胞线粒体DNA发生腺嘌呤6号位甲基化修饰，损伤巨噬细胞线粒体功能并激活炎症小体，促进AS的发生发展。此外，该研究首次筛选到METTL4特异性抑制剂培美曲塞（PEM），并工程化M2巨噬细胞膜包裹蛋白降解靶向嵌合体PROTAC-PEM，其可以通过靶向巨噬细胞中METTL4降解成功应用于动物动脉粥样硬化治疗。该研究揭示了线粒体DNA通过腺嘌呤6号位甲基化表观遗传新机制介导线粒体能量代谢重编程调控巨噬细胞炎症水平，为临床治疗延缓AS提供了新思路。
本研究创新点主要包括：
1.首次证实巨噬细胞线粒体DNA（mtDNA）腺嘌呤6号位甲基化通过调控线粒体能量代谢重编程影响动脉粥样硬化发生发展。
2.首次通过线粒体亚组分定位检测证实异常METTL4诱发线粒体膜间隙质子积累影响线粒体呼吸链功能，从而干预线粒体膜氧化应激稳态。
3.首次将线粒体移植技术应用于线粒体核酸系统表观遗传调控研究并揭示其治疗潜能。
4.首次鉴定出METTL4甲基转移酶活性抑制剂培美曲塞（PEM），填补mtDNA 6号位甲基化领域研究中核心功能酶METTL4缺乏相应抑制剂这一空白，并证实其可有效抑制mtDNA-腺嘌呤6号位甲基化和AS进展。
5.创新性二元整合蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术与巨噬细胞靶向技术，工程化M2巨噬细胞膜包裹PROTAC-PEM，实现合成靶向降解巨噬细胞METTL4的PROTAC-PEM复合物，并首次应用于疾病研究，提高AS治疗效率。
该项研究工作获得国家自然科学基金面上项目资助。
Model: A mechanistic diagram of METTL4-mediated mtDNA 6mA modification in macrophage induced atherosclerosis development.
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069574
(撰稿/陈宏山；审核/刘明捷)