我院周其冈教授课题组发现母代孕期应激诱发子代hypothalamic-pituitary-adrenal axis（HPA）轴发育异常新机制，于2023年3月28日（2022年12月online）发表于国际知名期刊Molecular Psychiatry杂志(中科院一区，IF=13.437)。
代孕期应激诱发子代hypothalamic-pituitary-adrenal axis（HPA）轴发育异常，是子代易感抑郁症的重要病因。然而，这种代系传递疾病相关的分子机制尚不明确。大脑边缘系统的海马组织是HPA轴的负调控中枢。应激诱发HPA轴活动，刺激肾上腺释放大量糖皮质激素到血液循环。过量的糖皮质激素到达海马，激动糖皮质激素受体glucocorticoid receptor（GR），抑制下丘脑神经元活动，HPA轴活动回归正常。抑郁症患者的HPA轴海马负反馈作用受损，导致HPA轴持续亢进，释放的大量的糖皮质激素损伤大脑，与抑郁症发病密切相关。海马GR调控HPA轴的机制，也被认为是HPA轴调控和异常的经典“糖皮质激素受体”假说。然而这个假说的发现以来，相关的治疗研究也一直不成功，提示是否有GR以外的HPA轴的调控机制。
Tert敲除小鼠对负性应激敏感且可将正性应激转换为负性应激
该研究发现端粒酶催化亚基telomerase reverse transcriptase (TERT)敲除小鼠HPA轴亢进，但是海马GR并未受到影响。进一步研究发现：母代孕期应激诱发子代海马TERT DNA甲基化异常。因而我们提出假说:母代孕期应激诱发子代海马齿状回区TERT基因DNA甲基化异常，进而导致端粒酶催化亚基表达异常影响神经元发育后的兴奋性，介导了子代的HPA轴的亢进。这个机制不通过目前公认的糖皮质激素受体机制发挥作用，是介导子代HPA轴异常的一条独立的机制，主要起始病理变化是因为母代孕期应激诱发的高糖皮质激素到达胎盘子代诱发的。
该研究得到了科技部“科技创新2030”重大研究计划、国家自然基金面上项目、广东省脑计划项目等支持。
（撰文：魏璐璐；审核：陈宏山）