近期，南京医科大学药学院药物化学系与药理学系科研团队在抗抑郁创新药物研究领域取得新进展，相关研究成果发表在药学领域国际权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF：8.039），论文题目为“Discovery of 1-(Hetero)aryl-β-carboline Derivatives as IDO1/TDO Dual Inhibitors with Antidepressant Activity”。
抑郁症是导致全球残疾的最主要原因之一，其确切发病机制尚不完全清楚。据WHO数据显示，全球抑郁症患者高达3.22亿，我国抑郁症患者将近5000。特别是在新冠疫情流行之后，全球的抑郁症患者数量增长了27.6%。目前，临床上常用的抗抑郁药物主要通过影响单胺类神经递质的信号传导，普遍存在起效延迟、有效率低、不良反应多等诸多问题。因此，临床上亟需新的抗抑郁治疗策略和治疗药物。
色氨酸-犬尿氨酸代谢通路异常与抑郁症的发病密切相关。生物信息学分析表明，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）是抗抑郁药物研发的潜在靶标。基于此，本研究设计、合成了一系列新颖的1-(杂)芳基-β-咔啉类衍生物，并考察其IDO1/TDO抑制活性。研究发现，化合物28（NMU-AD1）对IDO1和TDO 均有较强的抑制作用，且具有良好的安全性和药代动力学特性，而且能够有效缓解小鼠抑郁样行为。进一步机制研究表明，NMU-AD1能够抑制小胶质细胞的激活，降低小鼠脑中炎症水平和犬尿氨酸含量起到抗抑郁作用。本研究为抑郁症提供了新的干预靶标和治疗策略，特别是NMU-AD1可以作为抗抑郁候选药物分子（化合物专利：CN202110634196.X），具有较高的开发和转化价值。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00677
（图文/陈冬寅、张宇，审核/陈宏山）