发现新靶点！抗抑郁药物研究领域取得重大理论突破

刘已粲詹恬光明日报

根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。仅近三年，全球新增抑郁症患者超过7000万人。抑郁症，被称为“21世纪最大的杀手”。

现有的抗抑郁药物，患者服用后需要2至4周才开始显现疗效，不利于治疗处于急性发作期的重症患者。并且，这类药物仅对部分患者有效，疗效不稳定，不仅可能对部分患者无效，甚至会加重患者症状。

如何克服现有抗抑郁药物的缺陷？近日，南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁先导化合物，能克服现有抗抑郁药物的多个副作用，有望成为新一代抗抑郁药物的候选药物。相关研究成果已在国际学术期刊《科学》上发表。

目前学界公认的抑郁症主要致病机制是大脑中神经元突触间隙的5-羟色胺神经递质减少。作为神经递质的种类之一，5-羟色胺主要介导人类的抑郁情绪，增高突触间隙的5-羟色胺浓度能够发挥抗抑郁作用，这便是沿用至今近60年的“单胺假说”。

研究团队介绍道：“自20世纪50年代抗抑郁药物被发现以来，第一代、第二代抗抑郁药物都存在较多、较严重的副作用。以‘单胺假说’为理论基础的第三代抗抑郁药物于20世纪80年代上市，至今仍应用于临床一线。”比如经典抗抑郁药物氟西汀——就是人们熟知的百忧解，就是基于“单胺假说”研发出来的。

“但是大脑很神奇，脑干处还有一个非常特异的核团叫做中缝背核，大量的5-羟色胺在这里合成再通过神经元发射到全脑。”周其冈教授解释道，“大脑有负反馈机制，5-羟色胺转运子抑制剂在突触和脑干处发挥的作用完全是相反的，在5-羟色胺转运子抑制剂用药早期，两方面的平衡作用导致了无法发挥抗抑郁疗效。需要等到中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏后，氟西汀等药物才能显现抗抑郁效果。”

这也正是为什么，抑郁症患者服药后，仍会出现文章开篇所述的情况：见效慢，极少数人服用后还会加重病情甚至诱发自杀。

团队经过多年研究，发现了一个抗抑郁的新靶点，即位于中缝背核区的5-羟色胺转运体与神经元型一氧化氮合酶耦联靶点。解开SERT-nNOS耦联，能不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，发挥快速抗抑郁作用。基于此，研究团队合成了一种快速起效的抗抑郁先导化合物“ZZL-7”。小鼠实验显示，“ZZL-7”在注射后2小时发挥抗抑郁作用。

这一新发现不仅阐明了基于“单胺假说”的药物延迟起效的根本原因，也通过新靶点实现了短时间快速起效，在理论意义上实现完全克服以往药物副反应缺陷的可能。国际学术界评价认为，此次研究成果改写了单胺抗抑郁药物只能慢性起效的传统认识，是“单胺假说”提出近60年、第三代抗抑郁药物上市近40年来，抗抑郁药物研究领域的重大理论突破。

“我们要做的还有很多，从靶点的发现到真正药物上市往往还需要10-15年的时间。”周其冈教授表示，“未来我们将以ZZL-7为母核结构，进一步研究并筛选出活性更高、成药性好的化合物，努力发展新一代抗抑郁药物。”

（光明日报全媒体记者刘已粲通讯员詹恬南京医科大学供图）

来源：光明日报全媒体记者刘已粲通讯员詹恬

图片：南京医科大学

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