我院霍达教授在纳米药物载体蛋白冠效应研究方向取得新进展

发布时间:2019-10-15浏览次数:10

    药物化学专业霍达教授与南京大学马余强教授和苏州大学丁泓铭副教授开展合作,针对纳米药物载体经由蛋白冠效应所导致的药代动力学改变问题,提出了一种潜在的解决方案,相关研究成果于104日在线发表于开放获取杂志NatureCommunications上,霍达教授与两位合作专家为本文的共同通讯作者。

 

    纳米药物递送系统在近年来得到了广泛关注。相较于小分子药物,纳米载体由于其特有的靶向性递送能力和多重负载功能而备受瞩目。在纳米递药系统的临床转化过程中,在细胞层面展现优异形成的纳米载体往往在进入体内后递送效率大打折扣。近年来不断进步的研究手段揭示了纳米递药系统的蛋白冠效应是造成这一差异的关键性因素之一。蛋白冠效应描述了人工合成的纳米材料,受限于免疫原性等原因,在进入血液后被血清蛋白迅速标记并包覆的现象。蛋白冠的形成将重塑纳米载体在活体内的代谢行为,造成非特异性吞噬的同时,引发一系列包括自体免疫反应,凋亡或坏死及炎症等副作用。不同于传统手段所寄希望的通过表面调控纳米载体理化性质从而彻底抑制蛋白冠效应,我们工作的目标是实现对于蛋白冠组分的主动调控,从而设计药代动力学可预知的纳米载体。

 

    本工作中,我们首先通过蛋白质组学手段分析了材料与血清作用后形成的蛋白冠结构组成,依据相关蛋白的丰度和功能,我们筛选了三种具有研究价值的候选蛋白。而后通过全原子计算机模拟,我们预测了纳米材料表面亲水性官能团的分布对于蛋白吸附量,构象,以及残基的影响。结果表明,亲水性官能团的存在可以很好的抑制以IgE为代表的调理化蛋白(opsonin)的吸附,同时不影响其与ApoE等抗调理蛋白(dysopsonin)的结合。理论分析进一步预测当亲水性官能团呈现两面神(Janus)型分布时,对于ApoE蛋白的吸附活性最强,所构建载体也最为稳定。这一结果也同时被我们所选取的三种得到广泛关注的纳米载体所验证,分别为金纳米材料,石墨烯以及四氧化三铁纳米颗粒。进一步地,我们设想,是否可以将蛋白冠的被动形成过程转变为受主动调控的自组装过程。为了实现这一构想,我们为纳米载体在进入血液前增添了一个预处理步骤,即在材料表面预吸附一层ApoE蛋白,其稳定性通过我们前期实验所优化的材料表面结构所保证。蛋白质组学分析表明ApoE蛋白的预吸附有效招募更多的抗调理蛋白家族成员定植在纳米材料表面,最终显著提升了纳米药物载体的血液循环时间及向肿瘤组织的递送效率。我们进一步的观察发现,纳米递药系统尽管在体外具有近似一致的理化性质,但在其入血后,由于某种尚未被完全理解的因素却会携带异质性蛋白冠,而其最终的体内分布也与该蛋白冠结构息息相关,这一发现也为更好理解纳米药物递送系统的体内代谢提供了一种新思路。

 

    该研究的顺利开展得到了南京医科大学高层次人才项目启动基金的大力支持,在此表示衷心的感谢!

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